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NGS技术落地病理科 加速分子诊断应用发展
  • 发布时间:2020-02-12
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  • 图1:多重易感基因突变导致乳腺癌和结直肠癌风险增加

    NGS指导肿瘤的准确诊断和治疗

    郭灵川教授说:“基于NGS的肿瘤组织体细胞突变检测可以提供有针对性的药物信息来指导各种肿瘤。结合实际的临床需求,我们可以灵活地为特定疾病的患者设计有针对性的测序方案,并找到可以实现临床效益的分子突变。应当注意,在肿瘤进展过程中,由于微环境的变化或药物干预后可能出现的疾病变化,需要实时监测和调整治疗计划。”

    肿瘤突变负荷(TMB)是免疫治疗中最广泛使用的分子标记之一。对2017年《新英格兰杂志》发表的27种癌症的TMB分析和PD-1/PD-L1抑制剂的有效率表明,PD-1抑制剂治疗主要常见肿瘤的有效率几乎与TMB的大小成线性关系(如图2所示),即TMB越高,PD-1抑制剂的有效性越高。

    图2:TMB在不同癌症物种中的分布和相应的PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效率

    2018年美国临床肿瘤学会年会(ASCO),瑞士洛桑大学医院的索兰格彼得斯教授总结了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的进展(图3),并提出TMB和PD-L1表达并不完全相关,需要与两种生物标志物联合使用。

    图3:帕金森-L1联合TMB检测的应用价值

    值得注意的是免疫疗法可能会引起阴性反应,甚至免疫疗法高表达(HPD),即帕金森-1/帕金森-L1治疗前后肿瘤生长速率(TGR)的绝对增加超过每月50%,这与MDM2/MDM4扩增/突变、EGFR突变、DNMT3A突变、11q13扩增、CDKN2A/B缺失等有关。(图4)。这些基因测试可以提示患者HPD是否及时出现在治疗中。此外,HPD也与年龄有关。老年患者容易患HPD病。

    图4:免疫治疗相关分子标记

    Synechoic诊断市场高级总监宋超表示:“完整全面的基因检测不仅有助于临床治疗规划,而且耐药性检测和分析也有助于靶向耐药患者及时更换合适的靶向药物。罕见突变的发现有助于指导科学研究方向。一些最新发布的研究表明,一些驱动基因阳性的患者在免疫治疗中获益不多。对这类患者进行及时全面的基因检测可以帮助他们尽快改变治疗计划,提高疗效。”

    加强质量控制标准NGS技术在病理科的应用

    样品的不同处理状态将直接影响NGS的检测结果,因此样品制备的质量控制不容忽视。《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》建议用10%中性福尔马林固定样本,并根据病理操作规范抽取样本。活检标本应固定24小时,穿刺标本的固定时间应控制在6-24小时内。浸泡一个多星期后,有些基因会断裂,无法检测到突变,这将影响诊断结果。

    对于组织切片,建议连续切割5个切片,其中一个切片用HE染色以确定肿瘤细胞的含量。肿瘤组织含量低将直接影响肿瘤基因突变的丰度,导致假阴性,因此,每个切片中肿瘤组织的含量至少超过70%。

    随着介入技术的进步,小穿刺标本的检测增加了对组织标本的获取。穿刺石蜡标本进行NGS检测可以提供更直接的信息,1-2个石蜡切片(2ng脱氧核糖核酸)可以满足测序的需要。不同的检测方法有不同的起始量。全基因组测序(WGS)的起始量为2-5微克,全外显子测序(WES)和靶向测序为1-2微克,其中靶向测序是目前临床实践中最常见的测序方法。最新的NGS技术不仅可以定性,也可以定量,这将大大方便临床决策,而且对检测结果的准确性提出了更高的要求郭灵川教授强调,“从样品到报告的每一个环节都需要质量控制,包括样品脱氧核糖核酸/核糖核酸质量控制、脱氧核糖核酸文库质量

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